Se trata de uno de los primeros hospitales que ejemplifican la reforma hospitalaria en el Reino de Aragón. Nació fruto de una fusión de cuatro centros parroquiales. El edificio se mantuvo en pie hasta que en el siglo XIX fue destrozado por la voladura del arsenal que guardaba en Alcañiz el general Espartero.

Se desconoce el lugar exacto de la construcción del nuevo hospital, aunque se cree que estuvo en algún punto de lo que hoy es la plaza del Deán, cercano a la iglesia de Santa María. En 1418 nacía la institución y en 1423 concluyeron las obras. Comenzaba a funcionar el hospital de San Nicolás de Bari, también conocido en ocasiones por la doble advocación de Santa María y San Nicolás.

Quedaron como responsables del nuevo centro dos diputados nombrados por el concejo. A su vez examinaban al prior. Desde 1564 ambos diputados sumaron la tarea de controlar al padre de huérfanos, figura que reconducía a los expósitos en familias para el aprendizaje de un oficio y supervisaba a los vagabundos y ociosos de la localidad.

El prior debía ser natural de Alcañiz y tenía como funciones el cobro de rentas, la recaudación de limosnas, la confección de la contabilidad y la supervisión de la asistencia de los enfermos. El resto del personal en el momento de la fundación era un hospitalero, algunos oficiales y varios sirvientes y criados. Lo espiritual corría a cargo de un vicario capellán. No se documentan médicos ni cirujanos asalariados por el hospital ya que el concejo corría con estos gastos.

A través de la congregación de Hermanadas de la Caridad de Santa Ana el hospital dispuso también de una escuela para niñas, ubicada en el convento de San Francisco.

No se conserva el edificio debido a una explosión pero al menos contamos con la detalla descripción de Pedro Juan Zapater y Sancho en La Thesorera (primera mitad del siglo XVII).